Preview document (🔗 origineel)

---

> Retouradres Postbus 20350 2500 EJ  Den Haag

De Voorzitter van de Tweede Kamer

der Staten-Generaal

Postbus 20018

2500 EA  DEN HAAG

Datum 29 januari 2009

Betreft	Kamervragen

Geachte voorzitter,

Hierbij zend ik u de antwoorden op de vragen van de Kamerleden Van
Gerven en Kant (beiden SP) over het geneesmiddel Crestor en het
Jupiteronderzoek gefinancierd door AstraZeneca (2008Z09073/2080907530).

Hoogachtend,

de minister van Volksgezondheid,

Welzijn en Sport,

dr. A. Klink

Antwoorden op kamervragen van de Kamerleden Van Gerven en Kant over het
geneesmiddel Crestor en het Jupiteronderzoek gefinancierd door
AstraZeneca.

(2008Z09073/2080907530)

1.

Wat is uw reactie op de recente uitkomsten van het Jupiteronderzoek dat
het aantal hart- en vaataandoeningen tot de helft kan worden verlaagd
door cholesterolverlagende medicijnen (Crestor), en is het u bekend dat
het in dit onderzoek om een nieuwe doelgroep, namelijk gezonde mensen,
gaat met een normaal cholesterolgehalte en een verhoogd CRP-gehalte
(aanwijzing voor ontsteking) in het bloed? 1)

1.

De Jupiter studie is in november 2008 op het congres van de American
Heart Association gepresenteerd. In dit onderzoek werden de effecten van
Crestor onderzocht in een groep patiënten zonder manifeste
cardiovasculaire ziekten in de voorgeschiedenis. De resultaten van het
onderzoek zijn gepubliceerd in het New England Journal of Medicine
(NEJM). Het is niet aan mij om de resultaten van dit onderzoek te
duiden.

Als de fabrikant met deze gegevens de geregistreerde indicatie wil
uitbreiden dan zal hij daarvoor een aanvraag moeten doen bij het College
ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Het CBG zal dan een oordeel
vellen over de balans werkzaamheid-veiligheid. Verder zou deze studie
onderwerp van gesprek in de beroepsgroep moeten zijn. 

2.

Bent u het eens met het kritisch commentaar van Hans van der Linde dat
het in feite maar om een halvering van een gering risico in deze groep
gaat? 2)

2.

In dit onderzoek verminderde de kans op het optreden van een ernstige
hartvaat gebeurtenis (zoals een hartinfarct, beroerte, een
ziekenhuisopname of overlijden ten gevolge van een hartvaataandoening)
bij de patiënten die met Crestor behandeld werden in vergelijking met
de patiënten die niet met Crestor behandeld werden. In dit onderzoek
kregen op 100 patiëntjaren 0,77 patiënten die met Crestor behandeld
werden een ernstige hartvaat gebeurtenis (100 patiëntjaren betekent 100
patiënten tijdens een jaar behandeling, of 50 patiënten tijdens twee
jaren behandeling enz.). Bij de niet met Crestor behandelde groep kregen
1,36 patiënten op 100 patiënten een ernstige hartvaatgebeurtenis. Het
absolute risico in dit onderzoek verminderde van 251 patiënten (niet
met Crestor behandeld) tot 141 patiënten (wel met Crestor behandeld).
Beide onderzoeksgroepen bestonden uit 8.901 personen. Het gaat dus
inderdaad om een halvering van het risico.

3.

Wat is uw reactie op de stelling dat AstraZeneca ruim 2 biljoen dollar
extra kan verdienen indien zij deze groep gezonde mensen aan het
medicijn Crestor (rosuvastatine) krijgt? 3)



3.

Ik vermoed dat hier sprake is van een vertaalfout. In de Amerikaanse
tekst op   HYPERLINK "http://www.gooznews.com"  www.gooznews.com  CRP
– The Next Chapter in Medical Waste? van 9 november 2008 staat “an
additional $2 billion-plus in sales”. Dit lijkt mij 2 miljard dollar.

Ik vind dat het artikel op gooznews.com geen goede onderbouwing geeft of
deze 2 miljard extra omzet reëel is of niet. Ik kan de stelling wat dit
voor mogelijke extra omzet voor AstraZeneca betekent dan ook niet
onderschrijven of weerleggen op basis van de uitkomsten van de
Jupiterstudie. 

4.

Klopt het dat de leider van het onderzoek, Paul Ridker, mede-eigenaar is
van het patent en dat hij bij een royalty van 1 procent al een extra
inkomen van 2 miljoen kan verwerven? Zo ja, is het mogelijk dat
persoonlijk gewin de wetenschappelijke blik beïnvloedt? 3)

4.

Het Brigham and Women’s hospital (BMW) is eigenaar van de octrooien op
de CRP-test. Dr. Paul Ridker is geaffilieerd aan het BMW en is als
co-onderzoeker betrokken bij deze octrooien. Uiteraard bestaat de
mogelijkheid dat persoonlijk gewin de wetenschappelijke blik
beïnvloedt. Het is dan zaak om maatregelen te treffen die een dergelijk
risico minimaliseren cq uitsluiten. In het geval van de Jupiterstudie
zijn, zo is mij gebleken, meerdere maatregelen genomen om het risico uit
te sluiten. De Jupiter studie werd begeleid door een onafhankelijk
steering comité, data- en veiligheidscomité, een klinisch eindpunten
comité (Duke University) en een onafhankelijke academische studie
statisticus. 

De Jupiter studie werd financieel mogelijk gemaakt door AstraZeneca.
AstraZeneca speelde naar eigen zeggen geen rol in de analyse van de data
en had geen toegang tot de ongeblindeerde gegevens tot het moment dat
het artikel met de studieresultaten aangeboden werd aan het
onafhankelijke wetenschappelijke tijdschrift NEJM. 

5.

Wat is uw reactie op de stellingen dat de onderzoeksgroep de best
mogelijke behandeling wordt onthouden, en dat de resultaten marginaal
zijn, namelijk dat tegen een halvering van een gering risico op
‘cardiovasculaire events’ een stijging van diabetes staat en dat het
totaal aantal ‘serious adverse events’ vrijwel gelijk blijft? 3)

5.

De studie is deels uitgevoerd binnen Nederlandse ziekenhuizen. In
Nederland is het studieprotocol beoordeeld door de medische ethische
toetsingscommissie van het Academisch Medisch Centrum (AMC) te
Amsterdam. Deze medische ethische toetsingscommissie heeft positief
geoordeeld over de studie opzet. Ik sluit mij bij het oordeel van deze
medische ethische toetsingscommissie aan. 

De stelling of de resultaten van deze studie marginaal zijn laat ik
graag aan het CBG over, als de fabrikant een uitbreiding van zijn
geregistreerde indicatie aanvraagt. Daarnaast zal de beroepsgroep zich
een mening moeten vormen over deze studie. 

6.

Klopt het dat in geen enkele interventiestudie is aangetoond dat de
gunstige werking van statines op verlaging van cholesterol berust, maar
dat remming van ontsteking door statines een betere verklaring lijkt en
dat dat ook in deze studie wordt aangetoond en dat het bestaansrecht van
Lipitor en Crestor -namelijk ‘the lower, the better’ -daarmee wordt
ondermijnd?

6.

Volgens het CBG zijn de voordelen van cholesterolverlagers in meerdere
onderzoeken aangetoond. Ook op grond van periodieke
veiligheidsinformatie is de balans werkzaamheid – veiligheid van
cholesterolverlagers (inclusief Lipitor en Crestor) onverminderd
positief. Sinds midden jaren 80 is bekend dat het cholesterolgehalte
één van de belangrijke risicofactoren is voor het ontwikkelen van
hartziekten van de kransslagader (coronaire hartziekten), waarbij de
kans op deze hartziekten toeneemt met het stijgen van het
cholesterolgehalte. Verlaging van de cholesterol verlaagt ook de kans op
coronaire hartziekten. Meta analyse van tot nu toe beschikbare
onderzoeken laat zien dat een grotere verlaging van het LDL
cholesterolgehalte ook de kans op coronaire hartziekten verder verlaagt,
al is onduidelijk hoe groot die verlaging moet zijn. Bij behandeling met
statines is de LDL streefwaarde in de Nederlandse richtlijnen < 2,5
mmol/l. De voordelen van een verdere verlaging zijn niet eenduidig.
Naast het verlagen van cholesterol zou de werkzaamheid van statines
verklaard kunnen worden door effecten op de vaatwand, aderverkalking,
trombose en ontstekingsremming. Er is vooralsnog geen eenduidige
verklaring en dit verandert niet door de resultaten van het
Jupiteronderzoek.

7.

Bent u van plan, nu de veiligheid en effectiviteit van Crestor op harde
eindpunten niet is aangetoond en het middel diabetogeen blijkt te zijn,
de registratie te schorsen? Zo  ja, welke stappen gaat u ondernemen? Zo
neen, waarom niet?

7.

Crestor is in Nederland geregistreerd voor de behandeling van patiënten
met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie als
aanvulling op een dieet, wanneer de respons op dieet en andere niet
farmacologische behandelingen (bijvoorbeeld lichaamsbeweging,
gewichtsvermindering) onvoldoende zijn. Crestor is ook geïndiceerd voor
de behandeling van patiënten met homozygote familiaire
hypercholesterolemie, als aanvulling op een dieet en andere lipiden
verlagende behandelingen of als zulke behandelingen niet zijn
aangewezen. De effectiviteit en veiligheid van Crestor zijn aangetoond
voor gebruik door deze patiënten. Crestor is niet geregistreerd voor de
patiëntengroep die onderzocht is in het Jupiteronderzoek.

Diabetes werd in de Jupiterstudie vaker gerapporteerd bij de groep
patiënten die Crestor kreeg, maar er werd in dit onderzoek geen
verschil in de nuchter gemeten bloedsuikerwaarden en HbA1c gezien tussen
de beide groepen. Publicaties over de relatie tussen statines en hun
eventuele effecten op bloedsuikerwaarden zijn niet eenduidig. Er zijn
onderzoeken die een positief effect, geen effect, of een negatief effect
van statines op de bloedsuikerhuishouding, bloedsuikerwaarden of
insulinegevoeligheid laten zien. 

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) ziet op dit moment
geen reden de handelsvergunning van Crestor te schorsen. De balans
werkzaamheid - veiligheid van Crestor wordt periodiek geëvalueerd en is
onverminderd positief. De onderliggende gegevens van het
Jupiteronderzoek zullen bij een eventuele aanvraag van de fabrikant voor
uitbreiding van zijn geregistreerde indicatie beoordeeld worden door het
CBG.

8. 

Wanneer  zijn de onderzoeken van de Inspectie naar 1) de invloed van
farmaceutische bedrijven op het voorschrijfgedrag van artsen bij de
nieuwe cholesterolverlagers en 2) invloed farmaceutische industrie op de
tweedelijn, afgerond en kunnen de resultaten hiervan naar de Kamer
worden gestuurd? 4)

8.

De Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) heeft de onderzoeken naar de
marketing van cholesterolverlagers afgerond en heeft haar rapportage aan
de betreffende bedrijven toegestuurd. Eén van de bedrijven heeft een
bezwaarprocedure gestart en die procedure loopt nog. Na afronding van de
juridische procedures zal ik u informeren over de uitkomsten van de IGZ
onderzoeken. 

Over de uitkomsten van het onderzoek naar de invloed van de tweede lijn
op het voorschrijfgedrag in de eerste lijn heb ik u op 11 februari 2008
geïnformeerd. 

9. 

Hoe gaat u voorkomen dat Nederlandse cardiologen overgaan tot off-label
voorschrijven van cholesterolverlagers voor  mensen met een verhoogd
CRP-gehalte en normaal cholesterol, zeker nu dit ook wordt aanbevolen
door de Nederlandse hoogleraar Jukema? Welke banden heeft deze
hoogleraar met AstraZeneca?

9.

De regels voor off label gebruik zijn helder. Het is de taak van de
artsen om hier goed mee om te gaan. 

Daarnaast wordt deze indicatie niet vergoed. In mijn brief van 20 juni
2008 over het Pakketadvies Zorgverzekeringswet heb ik aangegeven dat de
vergoeding van cholesterolverlagers per 1 januari 2009 is aangepast.
Cholesterolverlagers komen voor vergoeding in aanmerking mits
voorgeschreven conform de richtlijn cardiovasculair risicomanagement
(CVRM). Volgens de huidige richtlijn komen mensen met een verhoogd
CRP-gehalte en een normaal cholesterol niet in aanmerking voor een
statine. Zorgverzekeraars moeten toezien op naleving van de
vergoedingsvoorwaarden. 

Prof. J.W. Jukema heeft als onderzoeker verschillende studies verricht
voor AstraZeneca.

10.

Wat zijn de resultaten van de invitational conference van de Koninklijke
Nederlandse Maatschappij tot Bevordering der Geneeskunst over
verwevenheden tussen medische opinion leaders en de farmaceutische
industrie en komen hier gedragscodes of richtlijnen uit voort? 5) Zo ja,
wanneer kan de Kamer deze verwachten? Zo neen, waarom niet?

10.

Op 1 oktober 2008 heeft een invitational conference plaatsgevonden
georganiseerd door Nefarma, vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
Nederland, en de Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot bevordering
der Geneeskunst (KNMG) over de relatie tussen clinici en financiers. Aan
de invitational conference namen circa 20 personen deel. Het onderwerp
van de conferentie was de verwevenheid van (top)klinische onderzoekers
en subsidiegevers/sponsors, waarbij verondersteld wordt dat deze
verwevenheid negatieve kanten heeft, met name ongewenste beïnvloeding
van voorschrijfgedrag via topklinische onderzoekers die tevens
opinieleiders zijn in hun beroepsgroep. Als de verwevenheid ook een
substantieel financieel karakter heeft zonder dat dit transparant en in
verhouding is, kan hiermee het vertrouwen van artsen en potentiële
consumenten worden geschaad.

De deelnemers van de conferentie zien drie wegen voor verbetering:

het bevorderen van transparantie;

richtlijnontwikkeling

het bevorderen van kennis onder artsen/onderzoekers op het gebied van
beïnvloeding.

KNMG en Nefarma geven aan dit initiatief vervolg door in een grotere
conferentie begin 2009 meer gericht aan de hand van de aanbevelingen de
thema’s verder te verdiepen en tot een aantal breed gedragen
maatregelen te komen om de transparantie te bevorderen en oneigenlijke
verwevenheid en beïnvloeding te beteugelen.

11. 

Heeft u al overleg gevoerd met de KNMG en de Stichting Code
Geneesmiddelenreclame (CGR) over ghostwriting en komt hier aanvullende
normstelling voor? 5)

11.

Het lijkt mij ongewenst om te komen met aanvullende normstelling voor
ghostwriting. Liever neem ik stelling tegen ghostwriting. Het is in de
wetenschap beslist ongewenst dat publicaties aan personen worden
toegekend die het onderzoek niet hebben verricht noch de publicatie
hebben geschreven. Een dergelijke handelwijze tast de wetenschappelijke
integriteit aan. Ik verwacht van de redactie van vooraanstaande peer
reviewed tijdschriften dat zij niet meewerken aan dergelijke
publicaties. Ik teken hierbij aan dat dit een mondiale aanpak vergt.

1) De Telegraaf, 10 november 2008

2) De Telegraaf, 18 november 2008

3)   HYPERLINK "http://www.gooznews.com"  www.gooznews.com . CRP – The
Next Chapter in Medical Waste? 9 november 2008

4) Aanhangsel Handelingen nrs. 1520 en 1855, vergaderjaar 2005-2006

5) Aanhangsel Handelingen nr. 2908, vergaderjaar 2007-2008

 Tweede Kamer, vergaderjaar 2007 – 2008, 31 122, nr. 7

 Tweede Kamer, vergaderjaar 2007 – 2008, 31200 XVI, nr. 157

Bezoekadres:

Parnassusplein 5

2511 VX  DEN HAAG

T	070 340 79 11

F	070 340 78 34

www.minvws.nl

Ons kenmerk

GMT-K-U-2901828

Bijlagen

1

Uw brief

12 december 2008

Correspondentie uitsluitend richten aan het retouradres met vermelding
van de datum en het kenmerk van deze brief.